NIR 2005/2006

Nils-Ilja-Richter-Preis 2005/2006 verliehen

Hemmung der angeborenen Immunantwort als Therapieansatz für bakteriell-induzierte Autoimmunerkrankungen

In einem feierlichen Akt wurde am 10. Mai 2006 zum fünften Mal der von der Deutschen Gesellschaft für Autoimmun-Erkrankungen e.V. (DGfAE) mit 10.000 Euro dotierte Nils-Ilja-Richter-Preis des Jahres 2006 in Kiel verliehen.

Übergabe des mit 10.000 Euro dotierten Preises (von li nach re): K. M. Richter, Professor Dr. med. D. Kabelitz, Dr. Eike Hollenbach (Preisträger), Dr. med. J.-U. Bock


Der Stifter des Preises und Vorstandsvorsitzende, Herr K. M. Richter, übergab den Preis an Herrn Dr. med. Eike Hollenbach (Zentrum für Innere Medizin, Universität Leipzig) für seine Arbeiten "Inhibition of p38 MAP kinase- and RICK/NF-kB-signaling suppresses inflammatory bowel disease" (FASEB J 2004; 18: 1550-2) und "Inhibition of RICK/NF-kB and p38 signaling attenuates the inflammatory response in a murine model of Crohn's disease (J Biol Chem 2005; 280: 14981-8). Er konnte das Signaleiweiss RICK identifizieren, durch dessen Hemmung die angeborene Immunantwort und damit die Entzündung in einem Tiermodell für Morbus Crohn blockiert werden konnte. Signalwege der angeborenen Immunantwort sind bei nahezu allen Organismen hochkonserviert und werden über Rezeptoren auf der Zellmembran oder im Zytoplasma vermittelt. Ziel der angeborenen Immunantwort ist die Abwehr von Bakterien über eine Entzündungsreaktion. Ist dieser Signalweg gestört, scheint eine autoimmune Erkrankung begünstigt zu werden.

Herr Richter und Herr Dr. med. J.-U. Bock, Vorsitzender des Kieler Ärztevereins e.V., wiesen in ihren Ansprachen auf die Bedeutung privater und industrieller Forschungsförderung bei chronisch unterfinanzierten öffentlichen Haushalten hin. Ohne diese Unterstützung ist in Deutschland heutzutage keine Spitzenforschung mehr möglich. Herr Professor Dr. med. Stefan Schreiber, Direktor des Institutes für Klinische Molekularbiologie der Universität Schleswig-Holstein (Campus Kiel), ist einer der führenden Forscher über chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Er gab einen umfassenden Überblick über die genetischen Grundlagen und mögliche therapeutische Optionen dieser autoimmunen Erkrankungsform.

Dr. Eike Hollenbach, NIR Preisträger 2005/6: "Die RICK-Inhibition scheint eine neue Möglichkeit auch für andere Erkrankungen zu sein, die auf einer bakteriell getriggerten und NOD vermittelten Entzündungsreaktion basieren"

Autoimmunerkrankungen werden durch entzündliche Veränderungen im Körper durch Fehlregulationen des Immunsystems hervorgerufen. Sie treten in nahezu jedem Teilgebiet der Medizin auf. Bekannte Beispiele autoimmuner Erkrankungen sind chronisch entzündliche Hirn- und Darmerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) sowie viele Haut-, Leber- und Gelenkerkrankungen (z.B. die Schuppenflechte/Psoriasis, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Autoimmunhepatitis). Allerdings verdichten sich die Hinweise, dass auch bei so häufigen Erkrankungen wie die Gefässverkalkung (Arteriosklerose) oder die Zahnfleischentzündung (Parodontitis) zumindest autoimmune Prozesse mit involviert sind. Trotz ähnlicher und teilweise identischer molekularer und pathophysiologischer Grundlagen findet die Erforschung der Erkrankungsabläufe und von therapeutischen Alternativen aufgesplittert ohne interdisziplinären Austausch zwischen den Medizinbereichen statt. So wurde beispielsweise erst nach jahrelanger Verzögerung ein hocheffektives Medikament für Morbus Crohn bei rheumatoider Arthritis eingesetzt.

Hintergrund der Arbeit von Herrn Dr. med. Eike Hollenbach

Die Inflammation bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wird insbesondere bei Morbus Crohn über den NOD-Rezeptor vermittelt, der durch bakterielle Muropeptide aktiviert wird und so die intestinale Entzündung induziert. Mit diesen beiden Arbeiten wird nun erstmals eine Therapiemöglichkeit vorgestellt, die direkt den pathophysiologischen Prozess der Signaltransduktion ausgehend vom NOD-Rezeptor blockiert.

Als hocheffektives anti-inflammatorisches Agens wurde in zwei verschiedenen etablierten Mausmodellen für humane CED SB 203580 eingesetzt. SB203580 ist bislang lediglich als Inhibitor der p38 MAP-Kinase bekannt gewesen, konnte jdedoch in den beiden Studien auch als hochspezifischer Inhibitor von RICK, der direkten Effektorkinase des NOD-Rezeptors, in vivo identifiziert werden. Nebenwirkungen wurden bei den verwendeten SB203580-Konzentrationen nicht beobachtet. Damit steht nun mit der RICK-Kinase ein neues Zielmolekül und mit SB203580 ein neues Therapeutikum für Patienten mit CED zur Verfügung.

Es konnte durch eine andere Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass DN203580 der einzige MAP-Kinase-Inhibitor ist, der RICK hochselektiv inhibiert. Dies mag erklären, warum in klinischen Tests mit anderen p38 MAPK-Inhibitoren kein eindeutiger klinischer Effekt bei Patienten mit einem akuten Schub der CED zu erkennen war.

Es ist deshalb geplant, aufgrund dieser Ergebnisse die klinische Wirksamkeit der RICK-Inhibition bei Patienten mit M. Crohn zu evaluieren.
Es besteht die große Hoffnung, dass durch die selektive Hemmung von RICK (neben der schon publizierten sehr nebenwirkungsarmen p38 MAP-Kinase-Hemmung) eine therapeutische Alternative geschaffen wurde, die nur geringe Nebenwirkungen im Vergleich zu den bislang verfügbaren Immunsuppressiva aufweist.

Zusätzlich scheint die RICK-Inhibition eine neue Möglichkeit auch für andere Erkrankungen zu sein, die auf einer bakteriell getriggerten und NOD vermittelten Entzündungsreaktion basieren. Schließlich soll noch darauf hingewiesen werden, dass erstmals ein alternativer Aktivierungsweg von NF-KB* (über die p100-Degradation) in vivo nachgewiesen wurde, der für autoimmune Prozesse eine besondere Bedeutung haben könnte.

Diese grundlegenden Arbeiten von Herrn Dr. Hollenbach sind im vergangenen Jahr in zwei hochrenommierten Zeitschriften (FASEB Journal und Journal of Biological Chemistry) mit ihm als Erstautor erschienen. In den Arbeiten wird ein grundsätzlich neuer therapeutischer Zugang für die Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit Morbus Crohn als Prototyp aufgezeigt. Die Deutsche Gesellschaft für Autoimmunerkrankungen würdigt mit ihrer diesjährigen Verleihung des Nils-Ilja-Richter Preises an Herrn Dr. Hollenbach seine grundlegenden Arbeiten auf diesem Gebiet und verbindet hiermit die Hoffnung, dass sich die Wirksamkeit des neue Therapie-Prinzips auch in entsprechenden klinischen Studien am Menschen erweisen wird.

Bilder der Veranstaltung können zur Verfügung gestellt werden.