Lichen sclerosus - Sicherheit und Wirksamkeit der topischen Tacrolimus Salbe 0,1 %
| Lichen sclerosus - Sicherheit und Wirksamkeit der topischen Tacrolimus Salbe 0,1 % |
| G.A.R. 02.12.2006 |
Die beiden Wirksubstanzen Tacrolimus und Pimecrolimus hemmen nach Bindung an Immunophiline wichtige Signalwege in T-Zellen, Mastzellen und basophilen Granulozyten, was letzlich zur Hemmung der Synthese proentzündlicher TH1-Zytokine führen soll.
Tacrolimus (FK-506) wurde wie Cyclosporin A (Wirksamkeit nur unter systemischer Therapie) bisher als Immunsuppressivum in der Transplantationsmedizin eingesetzt. Es war der erste topische Vertreter (Protopic) der Stoffklasse < Calcineurininhibitoren > ; es folgte Pimecrolimus(Elidel). 2002 wurden beide in einer topischen Salbenzubereitung für die Therapie der mittelschweren und schweren atopischen Dermatitis zugelassen und werden jetzt in Studien für die Anwendung bei weiteren Hauterkrankungen getestet.
Ein multizentrische, Phase II Studie (Juli 2003 – Dezember 2004) - Studienleiter Prof.U. Hengge, Hautklinik der Universität Düsseldorf - untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit der topischen Tacrolimus Salbe 0,1 % für die Behandlung des Lichen sclerosus mit einer Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten an 10 Universitätskliniken und Lehrkrankenhäusern in Deutschland und Österreich.
84 Patienten (5 – 85 Jahre) mit histologisch gesichertem LS – entweder anogenital oder extragenital lokalisiert – wurden in 10 verschiedenen Zentren rekrutiert.
Ausschlusskriterien waren:
Alkohol- und Drogenabhängigkeit, klinisch signifikante kardiovaskuläre, hämatologische, hepatitische, neurologische, renale, endokrine, kollagene, vaskuläre oder gastrointestinale Erkrankungen, ebenso wie immunsupprimierte Patienten. Patienten sollten keine bakterielle oder virale Infektion innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studie gehabt haben und sollten keine vorhergehende Therapie (Kryotherapie, Laser, Kürrettage, Elektrokauterisation, Excision, Immunmodulatoren, irgendeine topische Behandlung außer Fettcremes, intrakutane oder topische Kortikosteroide in den letzten 4 Wochen erhalten haben. Patienten mit Verdacht auf Malignität in einer der Zielläsionen wurden ausgeschlossen.
Primärer Endpunkt der Studie war die Abheilung des aktiven Lichen sclerosus. Sekundäre Endpunkte waren Reduktion der Sklerose, Zeit bis zum optimalen Ansprechen und die Dauer der Remission während der Nachbeobachtungszeit.
52 Frauen (einschließlich 3 Mädchen) und 32 Männer wurden eingeschlossen. Das mittlere Alter war 59 Jahre (5-82).Neben Lichen sclerosus hatten die Patienten Erkrankungen wie Vitiligo (n = 8; 10 %), Alopecia areata (n = 3; 4 %), als auch unabhängige Erkrankungen, wie atopisches Ekzem (n = 2; 2 %), Porphyria cutanea tarda (n = 1; 1 %); Hämangiom (n = 1; 1%) und Rosacea (n = 1; 1 %).
Die mittlere Dauer der Erkrankung LS war 5,8 Jahre (1 – 23) . Die Lokalisation von LS war genital (n = 82; 98 %), anal (n =14, 17 %) und extragenital (n = 5; 6 %). Die mittlere Läsion war 1,27 (1-5) und das mittlere betroffene Areal war 13,6 cm² groß.
Von 84 Patienten gingen 6 in der Nachbeobachtung verloren; 8 Patienten beendeten die Studie: davon 2 zur Zirkumzision, 4 wegen fortschreitender Erkrankung , 1 Patient aufgrund von Juckreiz und Schmerzen in der 12. Woche und 1 Patient wurde wegen fehlender Compliance ausgeschlossen.
70 Patienten standen für die Analyse in der 16. Woche zur Verfügung.
57 Patienten (81 %) entschieden sich bis zur 24. Woche bei der Therapie zu bleiben.
44 Patienten(63 %) kehrten zur Nachbeobachtung nach 1 Monat zurück, während
35 Patienten(50 %) auch zur Beobachtung nach 3 Monaten erschienen.
Zur erweiterten Beobachtung nach 18 Monaten wurden 42 Patienten (60 %) evaluiert.
Die Versuchsanordnung beinhaltete vor der Behandlung einen Screening-Termin. Die Daten zur Entwicklung des LS, einschließlich der vorhergegangenen Behandlung und eine allgemeine physische Untersuchung wurden durchgeführt. Innerhalb von 3 Wochen begann die Behandlung mit Tacrolimus. Zu diesem Zeitpunkt und zum Ende der Studie wurde ein Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt und Kontrazeption (Schwangerschaftsverhütung) wurde zur Bedingung gemacht.
Die Behandlung erfolgte mit Tacrolimus 0,1 % 2 x täglich auf alle Läsionen bis zur 16. Woche. Wenn klinisch erforderlich, wurde die Behandlung bis zur 24. Woche fortgesetzt. Vorstellungen erfolgten in der Woche 4, 8, 12, 16, 20, 24 und nach Beendigung der Behandlung in Monat 1, 3 und 18.
Nach der 16. Woche hatten 16 % eine komplette Remission, während
21 % in Woche 20 und
43 % in Woche 24 dann eine komplette Remission zeigten, also keine entzündlichen Symptome zeigten außer Verhärtungen und Atrophie.
Eine teilweise Remission nach 24 Wochen wurde bei 24 (34 %) Patienten festgestellt,
keine Veränderungen zeigten 13 Patienten,
eine fortschreitende Erkrankung 3 Patienten (4 %). Tab.4
Der maximale Effekt wurde zwischen der 10. und 24. Therapiewoche erreicht. Schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. (13 %).
Die kürzlich von der FDA herausgegebenen Berichte über die Beobachtung von Karzinomen und Lymphomen in Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, veranlassten die Untersucher mit Hinblick auf die Chronizität der Erkrankung, das Protokoll zu erweitern und eine Nachbeobachtung bis zum 18. Monat nach Behandlung durchzuführen.
Von 42 Patienten hatten nach 18 Monaten 28 (67 %) keine aktive Erkrankung seit Ende der Studie, während
8 (19%) eine Teilremission hatten und
2 Patienten (5%) keine Veränderung. 4 Patienten (10%) hatten im 18. Monat eine aktive Erkrankung.
Von den meisten Patienten, die nach der 24. Woche eine komplette Remission hatten, hielten diese den Level bis zur Nachbeobachtung nach 18 Monaten!
4 Patienten, die die komplette Remission nach der 24. Woche erreichte, waren ebenfalls noch nach 18 Monaten beschwerdefrei.
Kein Fall von SCC oder andere Neoplasien wurden bei den Studienteilnehmern beobachtet.
Nebenwirkungen sind aus Tab. 5 ersichtlich: Brennen und Juckreiz waren die zwei am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen, aber allgemein vorübergehend und traten während der ersten Tage der Behandlung auf. 2 Patienten beendeten die Tacrolimus-Anwendung wegen schweren Juckreizes und Schmerzen. 11 Patienten entwickelten in den ersten 8 Wochen ein Erythem. Genitaler Herpes trat bei 2 Patienten und eine Candidose ebenfalls bei 2 Patienten auf.
Die hier erzielten Ergebnisse dieser Studie sind vergleichbar mit Studien, in denen Clobetasol Dipropionate bzw. hochpotente Kortikosteroide zum Einsatz kamen (Lorenz, Cooper, Renaud-Vilmer).
Im Vergleich dazu zeigte die Behandlung mit Tacrolimus in dieser Studie keine niedrigere Response-Rate in älteren Patienten.
Zusätzlich wurde – im Gegensatz zur Langzeit-Therapie mit Kortikosteroiden - keine Atrophie bei ausgedehnter Anwendung mit topischem Tacrolimus festgestellt.
Zusammenfassend scheint topisches Tacrolimus 0,1 % eine effektive und sichere off-label Therapie für Lichen sclerosus zu sein. Doppelt-blind vergleichende Studien mit hochpotenten Kortikosteroiden werden benötigt, um die Rolle von Tacrolimus in der Behandlung des Lichen sclerosus weiter zu definieren, schreiben die Autoren.
Um den Anforderungen eines hohen Sicherheitsprofils zu entsprechen. handelt es sich doch bei Tacrolimus um ein Immunsuppressivum, welches bisher in der Transplantationsmedizin Anwendung fand, war diese Studiengruppe hochselektiv.
Wichtig wäre es, Tacrolimus an weniger selektiven Patientengruppen zu testen. LS ist in Patienten sehr häufig mit gastrointestinalen Erkrankungen, Kollagenosen und Vaskulitiden assoziiert, auch hier könnte ein Einsatz von Tacrolimus versucht werden. Mikrobiologische Untersuchungen des Hautbildes und ein Patienten-Fragebogen zur Qualität und subjektivem Empfinden über die Effektivität der Behandlung wären wertvoll und sollten in einer nächsten Studie publiziert werden.
U.R. Hengge et al.
Multicentre, phase II trial on the safety and efficacy of topical tacrolimus ointment for the treatment of lichen sclerosus
British J Dermatol, 2006 Nov.155(5): 1021-8
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17034535&query_hl=1&itool=pubmed_docsum
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